Quando Lincoln Burrows viene accusato di aver ucciso Terrence Steadman, il fratello del vice Presidente degli Stati Uniti, viene condannato a morte e incarcerato nel Penitenziario di Stato di Fox River. Suo fratello, un brillante ingegnere di nome Micheal Scofield, è convinto della sua innocenza e finge una rapina in banca per essere arrestato e incarcerato nella stessa prigione di Lincoln. In carcere Michael finge di soffrire di diabete di tipo 1 e si lega di proposito alla dottoressa Sara Tancredi, al fine di ottenere l'accesso all'infermeria della prigione. Nel frattempo, all'esterno della prigione, l'avvocatessa Veronica Donovan investiga sui giochi di potere che hanno portato Lincoln nel braccio della morte. I fratelli sono inoltre intralciati da agenti sotto copertura, membri di un'organizzazione nota come la "Compagnia" tra i quali Paul Kellerman. Questa infatti incastrò Lincoln a causa di suo padre, Aldo Burrows, che aveva avuto connessioni con la Compagnia. I fratelli, insieme ad altri sei detenuti, Fernando Sucre, Theodore "T-Bag" Bagwell, Benhamin Miles, David "Tweener" Apolskis, John Abruzzie Charles "Haywire" Patoshik, che vengono da questo momento chiamati "gli otto di Fox River", scappano di prigione. Questa loro evasione scaturirà reazioni politiche e caos. Nasce cosi la piu grande caccia all'uomo nella storia dei telefilm.
Ideatore: Paul Scheuring
- Lincoln Burrows interpretato da Dominic Purcell.
- Michael Scofield interpretato da Wentworth Miller.
- "T-Bag" Bagwell interpretato da Robert Knepper.
- Fernando Sucre interpretato da Amaury Nolasco.
- Bradley "Brad" Bellick interpretato da Wade Williams.
- Sara Tancredi interpretata da Sarah Wayne Callies.
- Paul Kellerman interpretato da Paul Adelstein.
- Alexander Mahone interpretato da William Fichtner.
- Veronica Donovan interpretata da Robin Tunney.
- John Abruzzi interpretato da Peter Stormare
- Gretchen Morgan interpretata da Jodi Lyn O'Keefe.
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